encefalopatía mioclónica temprana causada por una interrupción de la neurregulina-1 receptor ErbB4 anoxia cerebral

Introducción

‘Temprana encefalopatía mioclónica'(ILAE; OMIM 609304) es una de las epilepsias catastróficas de partida en el período neonatal. El pronóstico es generalmente pobre con la muerte temprana en la mitad de los pacientes. La otra mitad se desarrolla generalmente una epilepsia resistente al tratamiento con numerosas convulsiones mioclónicas y sobre todo el desarrollo de detención. 1 en la mayoría de los casos, la etiología es casos familiares desconocidos y raros se han descrito. 2

ErbB4 es un miembro de la familia de receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) de los receptores de tirosina quinasa que regulan el crecimiento celular, la proliferación y la diferenciación. Esta familia comprende cuatro miembros que comparten similitudes estructurales y funcionales (EGFR, erbb2-4), e interactúan con una variedad de ligandos y entre sí. 3 ErbB4 se extiende 1.15 MB en 2q34 del cromosoma y tiene cuatro isoformas diferentes debido a corte y empalme alternativo. 4 ErbB4 se expresa ampliamente en muchos tejidos adultos y fetales, con alta expresión en el desarrollo del cerebro y el corazón. 5 dirigidos inactivación de ErbB4 en un ratón los resultados de letalidad midembryonic debido al desarrollo miocardio fallado. 6 rescatados ratones mutantes ErbB4 alcancen la edad adulta, pero muestran defectos de la glándula mamaria, conexiones nerviosas craneal aberrantes y el aumento de las interneuronas cerebelosos. 7 uno de los ligandos más importantes y bien estudiados de ErbB4 es neurregulina-1 (NRG1), y se demostró que la señalización de NRG1-ErbB4 es esencial para procesos neurobiológicos, tales como la neurogénesis, la migración, la plasticidad sináptica y la diferenciación de neuronas y glia . 8 después de la identificación de NRG1 como candidato para la esquizofrenia, también se identificaron diferentes SNPs esquizofrenia asociado en ErbB4. 9 Sin embargo, en los seres humanos, no se conocen las consecuencias fenotípicas de la haploinsuficiencia de ErbB4, ya que no hay mutaciones o deleciones de codificación se han identificado hasta ahora.anoxia cerebral


A continuación, presentamos un paciente con encefalopatía epiléptica y retraso psicomotor profunda con una de novo translocación t (2; 6) (q34; p25.3), lo que altera el gen ErbB4. Este paciente representa el primer caso de la haploinsuficiencia para uno de los miembros de la familia erbB de receptores tirosina quinasa.

informe del paciente

La niña es el segundo hijo de padres normales, nacidos a término con los parámetros parto normal después del embarazo normal. La historia familiar es negativo. Debido a la mala succión, fue hospitalizada el día 11, cuando un riñón y la acidosis tubular multiquístico unilateral tipo 4 fueron diagnosticados.

Durante la hospitalización, convulsiones se observaron por primera vez y en un principio se administró fenobarbital. Estos ataques fueron reportados como típicos ‘crisis mioclónicas erráticas.anoxia cerebral Además, ella tenía dos convulsiones tónico-clónicas generalizadas durante la fiebre. El primer EEG realizado en el día 15 se informó normal. Sin embargo, en los siguientes días y semanas, el EEG ha cambiado, mostrando un patrón de supresión de explosiones inicialmente más acentuando durante el sueño, pero más tarde también durante la vigilia. A pesar del tratamiento, la frecuencia de ataques aumentó de manera espectacular durante los siguientes meses, lo que exige frecuentes hospitalizaciones y aditivo terapia que consiste en ácido valproico y topiramato. Su desarrollo fue severamente retrasado con hipotonía pronunciada, el contacto visual ausente, movimientos espontáneos limitados, sin el desarrollo del habla y microcefalia progresiva. Las convulsiones resistentes a la terapia la llevó a ser admitido, a la edad de 18 meses, a un centro de la epilepsia para los niños.anoxia cerebral sobre la base de la historia del paciente, la observación clínica y el registro del EEG, se le diagnosticó encefalopatía mioclónica sintomática temprana. EEG en ese momento reveló un patrón hipsarrítmico durante la vigilia con períodos de patrón de supresión-explosión durante el sueño (figura 1). Como era de esperar con este diagnóstico, no había casi ningún progreso en el desarrollo psicomotor y ella persistió en tener múltiples crisis mioclónicas erráticas. convulsiones tónico no fueron vistos, y crisis mioclónicas generalizadas eran raros. investigaciones adicionales, incluyendo un metabólica trabajo en marcha y biopsia de la piel, fueron normales. RMN de cerebro mostró cortical moderada y atrofia subcortical. El análisis cromosómico reveló una translocación recíproca de novo implica los cromosomas 2q y 6p, t (2; 6) (q33.1; p23) .Brain anoxia

resultados

cariotipo de rutina reveló una t (2; 6) (q33.1; p23) en el paciente (figura 3). Cariotipos de ambos padres eran normales. Debido a que aparentemente equilibrada translocaciones pueden ser más complejos, se analizó el ADN genómico del paciente en 1 mb matriz. Además de una variación del número de copia conocido, no se detectaron otros desequilibrios. análisis FISH posteriores demostraron que el punto de ruptura en el cromosoma 2 se encuentra en RP11-694B12 clon que muestra una señal dividida en 2q34 y mapas dentro del primer intrón del ErbB4. Por lo tanto, el punto de interrupción se encuentra entre exones de codificación 1 y 2, lo que altera el gen ErbB4 (figura 3). No se realizó el análisis de expresión génica debido a ErbB4 no se expresa suficientemente en Epstein-Barr transformado líneas celulares linfoblásticas (EBV-LCL) .Brain anoxia el punto de interrupción en el cromosoma 6p25.3 se encuentra en los extremos solapados de clones RP11-323F15 y RP11-707D01 , interrumpiendo el gen GMDS (figura 3). RT-PCR de los niveles de mRNA GMDS cuantitativos en EBV-LCL del paciente mostraron una reducción del 50% en comparación con los controles normales (datos no mostrados). El cariotipo corregido sobre la base de estos datos es t (2; 6) (q34; p25.3). Los genes alterados están orientados en direcciones opuestas, por lo que es poco probable que se genera un transcrito de fusión. análisis de la mutación posterior no mostró mutaciones en el ErbB4 normal y alelos DGMs.

Discusión

Presentamos un paciente con encefalopatía epiléptica severa, diagnosticado como encefalopatía mioclónica temprana, llevando una translocación recíproca de novo interrumpir la anoxia GMDS y genes.Brain ErbB4

El gen GMDS juega un papel en la conversión de GDP-manosa a GDP-fucosa. Las deficiencias en la biosíntesis de plomo GDPfucosa a leucocitos deficiencia de adhesión de tipo II (ladii), que es una rara enfermedad autosómica recesiva caracterizada por infecciones recurrentes, leucocitosis persistente y grave retraso mental y el crecimiento (MIM 266265). Aunque se supuso primero que la biosíntesis deficiente GDPfucosa causaría ladii, luhn et al 11 mostraron que ladii es causada por un defecto en un transportador específico del PIB-fucosa en el aparato de Golgi. Hasta el momento, el gen GMDS no se ha asociado a una enfermedad específica, aunque se puede suponer que esta enfermedad se asemejaría LaDii y ser recesivo en inheritance.Brain anoxia, por lo tanto, hemos secuenciado el otro alelo GMDS, pero no se detectó una mutación. Por otra parte, infecciones recurrentes, deficiencia inmunológica, retraso del crecimiento y leucocitosis persistente están ausentes en nuestro paciente. La interrupción de GMDS, por lo tanto, muy probablemente no tiene efecto fenotípico, y el fenotipo en el paciente se puede atribuir a la interrupción de ErbB4. Dada la ausencia de mutación en el segundo alelo ErbB4, haploinsuficiencia es el mecanismo patogénico propuesto. La posición del punto de ruptura en el gen, así como la ausencia de formas alternativas de empalme de partida aguas abajo del punto de interrupción, predice una pérdida de función.

HER4 / ErbB4 es un miembro del tipo I receptor tirosina quinasa subfamilia y sirve como un receptor para la familia NRG de factores de crecimiento.anoxia cerebral a nivel celular, ErbB4 se expresa por somatodendrites en la corteza cerebral y el hipocampo desde el nacimiento hasta la edad adulta. 12 la importancia de este receptor durante el desarrollo se demuestra adicionalmente por la generación de los ratones knockout. Estos ratones mueren durante midembryogenesis debido al desarrollo fallido del miocardio. 6 ratones heterocigotos para el alelo inactivado ErbB4 muestra ningún defectos obvios en contraste con nuestro hallazgo en el paciente. 6, 13 sin embargo, en un estudio más reciente, Golub et al 14 encontraron que los nulos heterocigotos no presentan defectos neurológicos sutiles, tales como el desarrollo motor retrasado y modificación del uso de la señal en un laberinto de aprendizaje y la memoria de trabajo Morris. Curiosamente, la alta expresión de ErbB4 se muestra en precursores de las interneuronas que migran desde la eminencia ganglionar medial de la corteza en desarrollo. 15 Un papel crucial en la migración y diferenciación de las interneuronas se ve corroborada por un elegante estudio realizado por las llamas et al. 16 Ellos mostraron que NRG-1 interacción / ErbB4 es necesaria para la atracción de largo a corto / gama de migración tangencial interneuronas en diferentes etapas de su viaje.anoxia cerebral interneuronas ErbB4 que expresan migran a la corteza a través de un pasillo donde hay expresión de NRG-1, que constituye el atrayente para la migración. Pérdida de ErbB4 y / o función de NRG-1 perturba la migración interneuron y altera el número de interneuronas GABA-érgicos en la corteza postnatal. 16 Estos hallazgos podrían explicar la aparición de la encefalopatía epiléptica severa en nuestro paciente en el resultado de un número reducido o función de las interneuronas corticales GABAergicas. Los defectos en la migración de las interneuronas y la función que ya se han asociado con la epilepsia en seres humanos, como es el caso de ARX. 17, 18 mutaciones en ARX son responsables de los espasmos infantiles ligadas al cromosoma X (issxs) y más recientemente para la encefalopatía epiléptica infantil temprana (EIEE) o síndrome Ohtahara. 19 otra causa monogénica de encefalopatía epiléptica temprano, restringido casi exclusivamente a pacientes de sexo femenino, son mutaciones en el gen CDKL5 ligada al cromosoma X 20, 21, 22 este gen se identificó inicialmente en pacientes de sexo femenino con la variante convulsión temprana del síndrome de Rett. 23, 24 en este sentido, es interesante mencionar que Pescucci et al 25 informaron de una niña, que fue presentado con las características de la epilepsia y de Rett-como graves que llevan una deleción en 2q34 que abarca el ErbB4 gene.Brain anoxia

Aunque el ARX y fenotipos asociados epilepsia-CDKL5 pueden diferenciarse claramente de las del presente caso, sería interesante analizar ErbB4 en una cohorte más amplia de pacientes con encefalopatía epiléptica inexplicable temprano.

En contraste con los defectos del sistema nervioso central, nuestro paciente no tiene un defecto cardiaco o signos de miocardiopatía, lo que sugiere que la cantidad de proteína ErbB4 residual durante el desarrollo del corazón fetal y la función cardíaca postnatal es suficiente. Por otra parte, no podemos excluir un papel importante o redundante para que otros miembros de la familia ErbB, especialmente ErbB2, durante el desarrollo del corazón en los seres humanos, en contraste con los ratones. Además, nuestro paciente tiene una anoxia kidney.Brain multiquístico unilateral aunque dos de las cuatro isoformas conocidas de ErbB4, JM-a y CYT-2, se expresa específicamente en el riñón, anomalías renales no fueron reportados en la ErbB4 – / – ratones, ni en el sobreviviente rescatado ratones. 6, 7 de nuevo, las diferencias entre especies podría explicar esta discrepancia, pero no podemos excluir otros factores genéticos o ambientales.

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