Molecular terapia dirigida con quimioembolización transarterial – condiciones anóxicas sciencecentral

El carcinoma hepatocelular (HCC) sigue siendo la tercera causa más común de muertes relacionadas con cáncer en todo el mundo, aunque las mejoras en estratificación de los pacientes y la introducción de nuevas terapias han mejorado la supervivencia del paciente. A pesar de los programas de vigilancia, 80% de HCCS se diagnostican en una fase avanzada, momento en el que el tratamiento no curativa, incluyendo quimioembolización transarterial (TACE) o sorafenib, se indica. En el estadio HCC intermedio, los resultados del tratamiento subóptimos se asocian generalmente con una alta tasa de recurrencia después de TACE por ocasionar una reacción de factor de crecimiento endotelial vascular.


Los modestos beneficios contra el cáncer de sorafenib, un agente anti-angiogénico, junto con su perfil de efectos adversos son dos barreras adicionales para superar en el tratamiento de HCC avanzado.Las condiciones anóxicas teniendo en cuenta las limitaciones de TACE y sorafenib en pacientes en estadio intermedio a CHC avanzados, los beneficios potenciales de la terapia de combinación son atractivos. Además sorafenib, muchos nuevos agentes están bajo investigación en ensayos de fase III de HCC avanzado. Sin embargo, hasta la fecha nada se ha demostrado que funciona mejor que el sorafenib. Por otra parte, los resultados de eficacia presentados recientemente la evaluación de una combinación de TACE con terapias molecularmente dirigidos incluyendo sorafenib son menos impresionantes. Mientras TACE o anti-angiogénicos terapias resultados en la hipoxia tumoral y la muerte celular, esto también puede activar las señales de supervivencia hipoxia inducida incluyendo hexoquinasa II, anhidrasa carbónica IX, o la proteína disulfuro isomerasa.Las condiciones anóxicas para superar esta situación, la inhibición de las señales de supervivencia hipoxia inducida podría resultar necesario, adicionalmente como una terapia adyuvante después de TACE o terapias anti-angiogénicas. Por lo tanto, se requieren más experimentos básicos y estudios clínicos para mejorar la potencia terapéutica de TACE para el HCC.

Palabras clave: carcinoma hepatocelular, la terapia dirigida molecularmente, quimioembolización transarterial

El carcinoma hepatocelular (CHC) es la tercera causa más común de muerte por cáncer en todo el mundo y la principal causa de muerte en pacientes con cirrosis. 1, 2 HCC es una enfermedad compleja que es doblemente difícil de tratar debido a la cirrosis subyacente del hígado además del cáncer en sí. 3 pesar de los programas de vigilancia realizados en poblaciones de alto riesgo, la mayoría de HCCS son diagnosticados en una etapa avanzada.Las condiciones anóxicas como resultado, sólo el 10-20% de los pacientes son candidatos para el tratamiento curativo. El 80% restante de los casos se diagnostican en etapas intermedias o avanzadas para los que se recomiendan las modalidades de tratamiento no curativas. Terapéuticamente, Barcelona cáncer clínica hígado (BCLC) pacientes etapa HCC intermedios se consideran candidatos óptimos para la quimioembolización transarterial (TACE). 4 TACE proporciona un agente quimioterapéutico en los vasos de alimentación de un HCC y produce insulto isquémico mediante el bloqueo de la perfusión subsiguiente de estos vasos con un material de obturación. 5 dos ensayos controlados aleatorios de varillas y una subsiguiente meta-análisis confirmó que TACE mejoró la supervivencia en los pacientes con HCC. 6- 9 sin embargo, HCC etapa intermedia incluye una población heterogénea de pacientes que pueden variar ampliamente en términos de la carga tumoral, la función hepática, y la etiología de la enfermedad. 10 Una alta tasa de recurrencia y los resultados del tratamiento no satisfactorios después de TACE debido al tamaño de tumor grande y un elevado número de tumores sigue siendo problemático. 11

condiciones anóxicas

Sorafenib, un inhibidor de la multi-quinasa anti-angiogénica, es la primera terapia sistémica para demostrar la mejora de la supervivencia en los pacientes con HCC avanzado [10,7 meses frente a 7,9 meses en la evaluación sorafenib HCC aleatorizados protocolo (SHARP) de prueba; 6,5 meses frente a 4,2 meses en un ensayo de Asia y el Pacífico]. 12, 13 dado esta modesta ganancia de supervivencia y las limitaciones de la terapia sorafenib, como la resistencia y la tolerabilidad, todavía hay necesidades no satisfechas en el tratamiento de HCC etapa avanzada. Actualmente, multifocal (intermedio BCLC etapa B) HCC se trata principalmente con TACE solo y más avanzada (BCLC etapa C) HCC es tratado con monoterapia sorafenib. 4 teniendo en cuenta que la recurrencia y muerte posterior es común en pacientes intermedia a la etapa avanzada de HCC y estos tratamientos producen un modesto beneficio en la supervivencia (tiempo medio de supervivencia es de unos 11-20 meses) cuando se utiliza solo, 14 los beneficios potenciales de la terapia de combinación son atractivos. 10 terapias que han surgido recientemente molecularmente dirigidos parecen ser prometedores agentes en la prolongación de la supervivencia global de los pacientes con CHC en fase avanzada 15 y estas terapias se consideran buenos socios para la TACE.Las condiciones anóxicas terapias sin embargo, anti-angiogénicos incluyendo TACE causa hipoxia tumoral que conduce a una regulación al alza en factor inducible de hipoxia-1α (HIF-1α), que a su vez activa las señales de supervivencia hipoxia inducida que pueden promover la progresión HCC. 16 Por lo tanto, la comprensión y el control de estas señales puede ser esencial en la maximización de la eficacia de la TACE.

Aunque TACE emboliza las principales arterias de alimentación de un tumor, que deja abierta embarcaciones más pequeñas, lo que explica por qué el procedimiento es considerado paliativo y no curativo. 5 Por otra parte, en los casos de CHC multifocal con una alta carga de radiológicamente focos invisibles, estas lesiones adicionales no pueden ser tratados con TACE y TACE puede incluso promover su crecimiento. TACE induce anoxia central con hipoxia periférica.Las condiciones anóxicas este estrés hipóxico provoca células para liberar factores de crecimiento angiogénicos que incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). 17- 19 que está bien documentado que los niveles circulantes de VEGF aumento después de TACE 20 y el uso de la terapia anti-angiogénica en combinación con embolización transarterial (TAE) se apoya en un modelo preclínico. Esta combinación produce una reducción en el volumen del tumor y densidad de los vasos, así como una prolongación de la supervivencia en comparación con TAE solo. 21 Por lo tanto, una mejora en el tratamiento de HCC con TACE sería la de evitar el reclutamiento de estos vasos secundarios.

Sobre la base de estos posibles efectos sinérgicos, hay un número sustancial de ensayos clínicos que evalúan la combinación de TACE con sorafenib que, o bien se han completado o son condiciones actualmente underway.Anoxic la combinación de la terapia de TACE y anti-angiogénica ha de implicar la consideración cuidadosa de la momento de TACE en relación a la terapia anti-angiogénica. 26 que el tiempo puede ser crítico se mostró en el estudio TACE y sorafenib publicado recientemente por Kudo et al, 27 en el que la terapia sorafenib secuencial demostró ningún beneficio añadido. Los pacientes con HCC no resecable fueron asignados al azar, 229 cada uno a un grupo de sorafenib o placebo a partir 1-3 meses después de 1-2 sesiones de TACE. El tiempo hasta la progresión mediana (TTP) en el grupo de sorafenib no fue significativamente diferente del grupo placebo [5,4 frente a 3,7 meses, respectivamente; razón de riesgo, 0,87; intervalo de confianza del 95% (CI), 0,70-1,09; P = 0,252]. Los diferentes resultados informados por Pawlik et al (una tasa de control de la enfermedad de 95% y una respuesta objetiva del 58%) 28 comparados con los de Kudo et al, 27 puede ser debido a la temporización de las condiciones sorafenib.Anoxic en un intento de explicar los efectos biológicos de la combinación de terapias anti-angiogénicos y TACE, se han propuesto tres modelos: secuencial, interrumpida, y continua. 29 los primeros dos modelos abordan el riesgo de sangrado de sorafenib continua en el momento de un procedimiento vascular invasivo como TACE. El tercero, un enfoque de administración continua, tiene como objetivo la inhibición de la oleada de VEGF después de TACE que se eleva a un máximo en el día 1 y luego cae, lo que sugiere que sorafenib puede ejercer sus mayores efectos anti-angiogénicos, cuando se administra antes de o inmediatamente después de TACE. 30 la, doble ciego, sorafenib fase II aleatorizado, controlado con placebo o placebo en combinación con TACE en HCC ensayo (SPACE) incorporan un protocolo de administración sorafenib continua simultáneamente con TACE grano liberador de fármaco (DEB-TACE).Las condiciones anóxicas mientras que el estudio alcanzó su objetivo primario de mejorar TTP cuando se añadió sorafenib a un régimen de DEB-TACE, la mediana de TTP informó fue similar para ambos grupos (5,6 vs. 5,5 meses, respectivamente). 10 el enfoque clínico óptimo dependerá de un equilibrio entre la seguridad y la eficacia. Se necesitan datos positivos de los actuales esfuerzos de investigación dirigidos a la combinación de agentes dirigidos molecularmente con TACE recomendar este nuevo enfoque terapéutico.

Debido a la heterogeneidad genética, algunas células de HCC son inicialmente resistentes a sorafenib; esto se denomina resistencia primaria. 3 vías moleculares múltiples implicados en la patogénesis de la HCC ahora se están evaluando como posibles objetivos para las intervenciones terapéuticas, incluyendo VEGF, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), PDGFR, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y diana de mamífero de la rapamicina vías (mTOR) . 22 Además, hay muchos otros agentes novedosos y objetivos en el desarrollo, incluyendo los inhibidores de histona deacetilasa (HDAC), inhibidores de c-Met, inhibidores de quinasa MEK, similar a la insulina factor de crecimiento receptor (IGFR), la arginina deiminasa y el anti-VEGF bevacizumab anticuerpo monoclonal. 22 entre estos nuevos agentes, Brivanib es un inhibidor dual selectivo de los receptores de FGF y VEGF que se encuentra actualmente en ser investigado en un ensayo de fase III (la BRISK-TA estudio) como terapia adyuvante después de TACE en 870 pacientes con HCC intermedio y en comparación con placebo (NCT00908752). 22 TSU-68 (orantinib) es un pequeño inhibidor oral, molécula de VEGFR, PDGFR, FGFR y también está siendo evaluado actualmente en un estudio de fase III (Oriental) en combinación con TACE frente a TACE solo (NCT01465464). 22 en un estudio piloto, los pacientes que estaban programados para someterse a TACE fueron asignados al azar a cualquiera de observación (TACE-O) o bevacizumab intravenosa (TACE-BEV).Las condiciones anóxicas la supervivencia libre de progresión a las 16 semanas fue de 0,19 en el brazo TACE-O y 0,79 en el brazo TACE-BEV (P = 0,021). Sin embargo, la mediana de SG fue similar en ambos brazos [61 meses en el grupo TACE-O y 49 meses en el grupo TACE-BEV (P = 0,21)]. 31

Se informó recientemente que el 3-BP, un inhibidor HK-II, puede inducir el estrés ER y de ese modo causar la apoptosis en líneas celulares de HCC humanos. 39 cuando el estrés ER es inducida por 3-BP, UPR podría ser activado como un mecanismo de compensación. Por lo tanto, postulamos que el bloqueo de esta actividad puede aumentar el estrés ER y potenciar la apoptosis inducida por 3-BP. Adoptamos bacitracina como un inhibidor de la PDI para examinar los perfiles funcionales de PDI en las células de HCC. La bacitracina antibiótico péptido se informó de que un inhibidor de la PDI en 1981, y desde entonces ha sido ampliamente utilizado para demostrar el papel de la PDI en los procesos celulares. 42 En efecto, cuando las células de HCC bacitracina tratados se trataron con 3-BP en condiciones de hipoxia, la apoptosis fue significativamente mayor en comparación con células sólo tratadas con 3-BP.Las condiciones anóxicas luego encontramos que JNK pro-apoptótica fue más rápida y potentemente activa en células tratadas con 3-BP inhibidor y PDI que en las células solamente tratados con 3-BP. En experimentos con animales, significan volúmenes de los tumores se redujeron significativamente en ratones tratados con 3-BP y la bacitracina, en comparación con los controles, 3-BP, o ratones bacitracina-tratada. 43 El análisis mostró que NONMEM 3-BP y bacitracina tuvieron un efecto anti-tumor sinérgico. Por lo tanto, una combinación de inhibidor de la PDI y el inhibidor HK-II puede ser terapéuticamente beneficioso para HCCS hipóxicas en rápido crecimiento.