Reparación de daños en el ADN Un nuevo paradigma de la enfermedad de SCA SCAsource prueba de ansiedad social pdf

Las células del cuerpo humano son pequeñas máquinas complejas, específicamente desarrolladas para cumplir ciertos roles. Las células cerebrales, o neuronas, actúan de manera diferente de las células de la piel, que, a su vez, actúan de manera diferente de las células musculares. Los planos para todas estas células están codificados en historias de recuperación de daño cerebral anoxico (ácido desoxirribonucleico). Para llevar a cabo las instrucciones en estos planos celulares, el ADN debe convertirse en ácido ribonucleico (ARN), que lleva las instrucciones del ADN a la maquinaria que produce las proteínas. Las proteínas son las principales moléculas responsables de la estructura, función y regulación de los órganos y tejidos del cuerpo. Un gen es una unidad de ADN que codifica instrucciones para una característica hereditaria, por lo general, instrucciones para elaborar una proteína en particular.


Si hay algo incorrecto en el nivel del ADN (conocido como mutación), esto puede traducirse en un problema en el nivel de la proteína. Esto podría alterar la función de una proteína de una manera perjudicial, posiblemente incluso haciéndola totalmente no funcional. Representación artística de una molécula de ADN. Imagen cortesía de gagnonm1993 en pixabay.

El ADN se compone de bloques de construcción más pequeños llamados nucleótidos. Hay cuatro nucleótidos diferentes: citosina (C), tratamiento de ataque de ansiedad con adenina en el hogar (A), guanina (G) y timina (T). Las enfermedades de poliglutamina, como las ataxias espinocerebelosas (scas) y la enfermedad de Huntington (EH), son causadas por una expansión del gen de repetición de tripletes CAG, que conduce a la expansión de un tracto de poliglutamina en el producto proteico de este gen (Macdonald et al., 1993; zoghbi & Orr, 2000). Más allá de una cierta longitud del tracto, conocida como el “umbral” de la enfermedad, la longitud de esta expansión se correlaciona inversamente con la edad en que comienza la enfermedad. En otras palabras, cuanto más larga sea esta expansión, más pronto los que portan la mutación desarrollarán síntomas de la enfermedad. Sin embargo, los científicos han determinado que la edad de inicio no se debe completamente a la repetición de la longitud, ya que los individuos con la misma longitud de repetición pueden tener una edad diferente de la aparición de los síntomas de la enfermedad lesión cerebral hipóxica después de un paro cardíaco (tezenas du montcel et al., 2014; wexler et al. ., 2004). Por lo tanto, otros factores deben estar involucrados. Estos factores pueden ser ambientales, genéticos o una combinación de ambos.

El objetivo del estudio de bettencourt y sus colegas fue identificar los factores genéticos que podrían influir en la edad de aparición de la enfermedad entre las enfermedades de poliglutamina. Para hacerlo, utilizaron una metodología conocida como un estudio de asociación de genoma, comúnmente denominado GWAS. Para llevar a cabo un GWAS, los científicos analizan la información genética de un gran número de pacientes para encontrar polimorfismos de un solo nucleótido, o snps (pronunciado “snips”), que están asociados con la edad de inicio de la enfermedad. Los SNP son variaciones en un solo nucleótido dentro de una secuencia de ADN; por ejemplo, una C puede reemplazarse con una lesión cerebral anóxica difusa y una T. Si estas snps ocurren dentro de un gen, pueden afectar la función del gen; Del mismo modo, si la función de este gen es importante en el desarrollo de la enfermedad, puede afectar cuando un paciente desarrolla síntomas de la enfermedad y qué tan graves son esos síntomas. Al observar una gran cantidad de información genética del paciente, un estudio GWAS permite a los científicos identificar genes que generalmente están asociados con un aumento o disminución de la edad de aparición de los síntomas de la enfermedad.

Para este estudio, se analizó la información genética de más de 1000 pacientes con diferentes scas o HD. En lugar de buscar todos los genes posibles para snps, los científicos decidieron ver un grupo más pequeño de genes: aquellos que están involucrados en las vías de reparación del ADN. Esto se debe a que la reparación de daños en el ADN se identificó como un factor importante asociado con la edad de aparición de los síntomas de la EH en otro informe reciente de GWAS (modificadores genéticos del consorcio de la enfermedad de Huntington (gema-HD), 2015). Las células experimentan decenas de miles de incidencias de ADN que dañan el evento anóxico todos los días. Este daño puede deberse a causas ambientales (es decir, la radiación ultravioleta del sol, que puede causar una quemadura solar) o las actividades celulares cotidianas. Para reparar este daño y mantener la integridad de los planos de las células, las células tienen una maquinaria dedicada que trabaja constantemente para reparar las convulsiones anóxicas en bebés y mantener el ADN. Desafortunadamente, en algunas situaciones, la maquinaria de reparación de ADN puede funcionar de manera irregular, lo que lleva a problemas adicionales a nivel del ADN. Uno de estos problemas se conoce como “expansión somática”, que puede ocurrir cuando el ADN se repara en la región de la repetición de CAG (lópez castel, cleary, & pearson, 2010; mcmurray, 2010). Las repeticiones CAG expandidas tienen una tendencia a adoptar formas inusuales. Esto puede hacer que las proteínas reparadoras del ADN actúen de manera anormal, lo que resulta en una mayor expansión de la repetición CAG (iyer, pluciennik, napierala, & pozos, 2015; mcmurray, 2010).

En el pequeño grupo de genes de reparación de ADN analizados, los investigadores encontraron dos genes (FAN1 y PMS2) que se asociaron con la edad de inicio de los síntomas de la EH y los scas. Se encontró que un gen adicional, RRM2B, estaba específicamente asociado con la edad de aparición de los síntomas en SCA6 y HD. En particular, todos estos genes de reparación de ADN se encontraron previamente en el HD GWAS (modificadores genéticos de la enfermedad de Huntington, daño cerebral anóxico después del consorcio de paro cardíaco (gema-HD), 2015), que informa a los investigadores que la reparación del ADN puede ser un factor importante y común. Tanto en el scas como en el HD.

La principal conclusión de este estudio es que parece que las vías de reparación del ADN afectan la edad de aparición de los síntomas de la enfermedad en varias enfermedades con poliglutamina, lo que sugiere que puede haber más similitudes entre estas enfermedades de lo que pensábamos anteriormente. La reparación de daños en el ADN puede ser un mecanismo común en el desarrollo de scas y HD. Esta nueva información encaja bien con la investigación reciente en HD, que muestra mayores niveles de daño en el ADN en las células de pacientes con HD (askeland et al., 2018). Esta es una idea bastante nueva para el campo de las enfermedades de poliglutamina, y sugiere nuevas e interesantes vías de investigación a seguir. Además de brindar a los científicos una mayor comprensión de cómo se desarrollan estas enfermedades, también hay dos implicaciones prácticas de este trabajo. La primera es que la identificación de esta nueva vía de nanoxia silencio profundo 2 proporciona nueva información para el desarrollo terapéutico que puede ser aplicable a todas las enfermedades de poliglutamina. La segunda es que, al identificar los factores asociados con la variabilidad en la edad de aparición de los síntomas, los científicos podrán mejorar el diseño de los ensayos clínicos. Ambos resultados sirven para aumentar la probabilidad de desarrollar tratamientos efectivos para la enfermedad. Si bien los resultados de este estudio son emocionantes, es importante tener en cuenta que solo sugieren nuevas vías importantes de la enfermedad para explorar entre las enfermedades de poliglutamina; Los investigadores todavía necesitarán descubrir cómo las vías de reparación del ADN influyen en las enfermedades de la poliglutamina y si es algo a lo que se puede dirigir la terapéutica. Términos clave

Wexler, N. S., lorimer, J., porter, J., gomez, anoxia cerebral después de un paro cardíaco, F., moskowitz, C., shackell, E., … otros. (2004). Proyecto de investigación colaborativa US-Venezuela. Las familias venezolanas revelan que los factores genéticos y ambientales modulan la edad de aparición de la enfermedad de Huntington. Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América, 101 (10), 3498–3503.