Stanley Prusiner, md programa de graduados neurociencia lesión cerebral por anoxia MRI

estudios estructurales biológicos, genéticos y proteínas moleculares de la enfermedad priónica

Mi investigación se centra en las proteínas infecciosas llamadas priones que causan enfermedades neurodegenerativas. priones nacientes son creados ya sea espontáneamente por la mutación de una proteína huésped o por la exposición a una fuente exógena. Los priones se componen en gran parte, si no totalmente, de una forma modificada de la proteína priónica (PRP) PrPSc designado. Al igual que otros agentes patógenos infecciosos, se multiplican pero los priones no tienen un genoma de ácido nucleico para dirigir la síntesis de su progenie. Un post-traduccional, características cambio conformacional en la conversión de PrP celular (PrPc) en PrPSc durante el cual hélices alfa se transforman en láminas beta.Anóxica MRI lesión cerebral


puesto que esta transición estructural en prp subyace tanto la replicación de priones y la patogénesis de la CNS degeneración, gran parte del esfuerzo en el laboratorio está dedicada a elucidar los eventos moleculares responsables de este proceso. De hecho, las enfermedades por priones parecen ser los trastornos de la conformación de la proteína. Después de demostrar la vinculación genética entre el gen PrP y el control de los tiempos de incubación scrapie, establecimos vinculación entre una mutación puntual en el gen PrP humano y desarrollo de la, enfermedad familiar de Gerstmann-Straussler-Scheinker fatal (GSS). Como los humanos con GSS, los ratones transgénicos que expresan prp mutante desarrollan neurodegeneración y producir priones de novo como se demuestra por la transmisión de la enfermedad a los receptores inoculados.Anóxica MRI lesión cerebral estos estudios sostienen que las enfermedades priónicas pueden ser tanto heredados e infecciosas. Las investigaciones de cepas de priones conducido a las conclusiones que las variaciones en fenotipo de la enfermedad se determinan por la conformación de PrPSc. Desde cepas de priones se replican, esto argumenta que PrPSc debe actuar como una plantilla para el replegamiento de PrPc en una segunda molécula de PrPSc. Investigaciones recientes sostienen que la longitud del tiempo de incubación especificado por cepas de priones se determina por la velocidad de aclaramiento PrPSc. Este descubrimiento se está extendiendo el uso de transgenes inducibles que están regulados por derivados de tetraciclina en ratones bigenic. Varios estudios están dirigidos a la elucidación de la estructura de PrPSc: (1) péptidos PrP sintéticos que llevan mutaciones patológicas, (2) pequeñas moléculas PrP redactados soportar la formación de PrPSc, (3) análisis de imagen EM de arrays paracristalinos 2-D de PrPSc, y (4 ) mapeo de epítopos de PrPSc usando numerosos fragmentos de anticuerpos recombinantes (FAB).Anóxica MRI lesión cerebral durante la replicación de priones, una como aún por identificar factor que hemos designado provisionalmente proteína X se une a PrPc. El complejo X PrPc / proteína se une entonces PrPSc; por un proceso desconocido, PrPc se transforma en una segunda molécula de PrPSc. Estamos tratando de aislado de proteína de X con el fin de desarrollar un sistema in vitro para estudiar el mecanismo por el cual se forma PrPSc naciente. Dado que las moléculas PrPc que llevan residuos básicos dentro del epítopo que se une a la proteína X acto negativos como dominante en la prevención de la formación de PrPSc, estamos desarrollando medicamentos basados ​​en estos hallazgos. Del examen de varios cientos de miles compuestos, hemos identificado varios compuestos de plomo que bloquean eficazmente la formación de PrPSc en células cultivadas.Anóxica MRI lesión cerebral una vez se descubren análogos más eficaces de estos fármacos, tenemos la intención de iniciar estudios en ratones y hámsters. Instituto para las enfermedades neurodegenerativas